Az ép és a kóros haemostasis nemi sajátosságai nőkben

Pfliegler György – egyetemi tanár

DE OEC Belgyógyászati Intézet, Ritka Betegségek Tanszéke

A (női) nemi hormonok physiologiás és pharmakologiai körülmények között egyaránt szoros kölcsönhatásban vannak a haemostasissal. Ennek következményeként a nőkben találkozhatunk olyan vérzékenységgel, illetve thrombosissal, ami nemi jellegzetességekkel bír és különös ellátási megfontolásokat kíván. Ismert pl., hogy terhességben, gyermekágyban mintegy hatszorosára nő a vénás thromboembolia veszélye, sőt, napjainkban a fejlett országokban a fő anyai halálokok közé sorolható. Régebben inkább a vérzékenység, pl. a Willebrand-betegségben szenvedő nők szülése okozott súlyos, olykor életre kiható szövődményt. A ma is rettegett disszeminált intravasalis alvadás (DIC) első leírója szülészorvos volt. Az okok összetettek, így pl. az oestrogenek közvetlenül befolyásolják az egyes alvadási tényezők aktivitását, mennyiségét; a veleszületett thrombophilia első klinikai megjelenését valamely, csak a női élet során bekövetkező élettani változás (terhesség), nem-egészségügyi indikációval adott gyógyszerelés (fogamzásgátlás) provokálhatja; a veszélyes és minden részletében ma sem tisztázott, ún. post partum gátlótest haemophilia ugyancsak a nőkben fordulhat elő. Vannak a gyógyszerelésnek is speciális, csak a női nemre, illetve egy-egy életszakaszra jellemző gondjai, pl. a kumarinok embryopathiát okozó hatása miatt a terhesség alatti antikoagulálás, a nem a szorosan vett egészségügyi (terápia, betegség megelőzés) indikációkkal alkalmazott hormonális fogamzásgátlás, hormonpótlás, stb. A gyakorlat számára mindenesetre a női nemre jellemző haemostasis zavarokat is aszerint célszerű tárgyalni, hogy inkább thrombosissal vagy elsősorban vérzékenységgel járnak-e, illetve előtte áttekinteni a nemi hormonoknak a haemostasisra gyakorolt hatásait (1. táblázat).

Ezen munkában a speciális nőgyógyászati, szülészeti szempontokat emeljük ki. Soha nem szabad azonban szem elől téveszteni, hogy a thrombosis és általában a vérzékenység is multiaetiologiájú, multicausalis betegség, tehát mind a diagnosztikában, mind a kezelésben és a megelőzésben ezzel a szemlélettel kell eljárni. Az, olykor többszörös veleszületett tényezők ellenére is ritka, amikor nem valamilyen külső provokáló tényező teszi teljessé a folyamatot, vagyis vált ki klinikailag látható tüneteket, megbetegedést.

1. táblázat. A haemostasis és zavarai a szülészetben és a nőgyógyászatban

Thrombophilia és/vagy thrombosis oki tényezői
Általános, nem nemi specifikus okok	Obesitas, kor, immobilitás, kísérőbetegségek, veleszületett thrombophilia (pl. PS, PC, AT csökkenés, FV(Leiden) mutáció, stb.)
Nemi specifikus okok	Mechanikai/anatómiai okok pl. terhesség Hormonok (oestrogen, progesteron) okozta: Prokoaguláns tényezők aktivitása/mennyisége↑ (FI, II, V, VII, VIII, X, vWF, PAI-1, thrombocyta aktiválódás) Antikoaguláns/fibrinolytikus tényezők aktivitása/mennyisége¯ (PS, AT, fibrinolysis) Terhességi, thrombotikus kórképek pl. toxaemia kiváltotta HELLP szindróma
Vérzékenység/vérzés oki tényezői
Általános, nem nemi specifikus okok	Thrombocytopeniák Thrombocytopathiák veleszületett (pl. Glanzmann thrombasthenia) szerzett (pl. aszpirin szedés) formái; Koagulopathiák veleszületett (pl. Willebrand betegség, FVII, FXIII csökkenés) szerzett (pl. májbetegség) formái Vasculopathiák veleszületett (pl.Osler kór) szerzett (pl. steroid szedés) formái
Nemi specifikus okok	Post partum gátlótest haemophilia, terhességi thrombocytopenia
A kórképek (thrombosis/vérzékenység) különleges jelentkezési formái
Thrombosis/Vérzés		pl. (habituális) abortus, koraszülés, stb.
Speciális nőgyógyászat/szülészeti megfontolások a diagnosztika, a kezelés és a megelőzés során
Diagnosztika Antithrombotikus kezelés/megelőzés Vérzékeny betegek terhessége		pl. terhesség alatt nem megbízható a PS, az AT-deficiencia, a von Willebrand betegség laboratóriumi igazolása pl. kumarin ellenjavallt a terhesség első trimesterében, antikoaguláns kezelés/prophylaxis alatti szülés fokozott kockázata, stb. pl. Willebrand betegségben az utóvérzés ellátása, magzati diagnosztika, stb.

1. A nemi hormonok hatása a haemostasis tényezőire

Mint az 1. táblázatból is kitűnik, elsősorban az oestrogen, de a progesteron is számos, a haemostasisban fontos tényező aktivitását és/vagy mennyiségét megváltoztatja. Így fokozott a VII-es, a IX-es, a X-es, a XII-es és a XIII-as, a VIII-as és az V-ös faktor aktivitása. Az haemostasis egyensúlynak a prothrombotikus irányba történő eltolódása jól mérhető az ún. globális tesztekkel (thrombin generációs teszt, aktivált protein C; APC rezisztencia). Az utóbbi két faktor (FV és VIII) fokozott szintje magyarázza a terhességben, illetve fogamzásgátló szedés során észlelt gyakori APC rezisztenciát. Emellett, az endogen antikoagulánsok, különösen a protein S (PS), az antithrombin (AT) szintje csökken, amelynek következménye szintén thrombophilia. A hatások kifejezettebbek az ún. harmadik generációs (desogestrolt és gestodént) tartalmazó készítmények esetén, szemben a levonorgestrolt tartalmazó, ún. második generációsakkal szemben. Keresztezett vizsgálatból tudjuk, hogy a közvetlen prothrombotikus aktivitásért inkább az oestrogen komponens a felelős, míg a progesteron komponens egyfajta ellensúlyozó szerepet tölt be, amely sokkal erőteljesebb a levonorgestrol esetén és magyarázza az azt tartalmazó fogamzásgátlók kisebb thrombogenitását.

2. Thrombophilia, thrombosis

2.1. Thromboembolia a szülészetben

A terhesség, szülés folyamán a haemostasisnak a prothrombotikus irányba tolódása bizonyos mértékig physiológiás adaptációként is felfoghatók, melynek célja a placentában gyorsan kifejlődő anyai és magzati keringés integritásának biztosítása, illetve a méhlepény leválásakor a vérzés csillapítása. Ezt az adaptációt folyamatos, kismérvű, helyi alvadásaktiválódás útján éri el a szervezet, aminek mechanizmusa összetett: nő az alvadási faktorok szintje, a trophoblastokban extra- és intravasalis fibrin rakódik le, a méherek falának szerkezete átalakul, a trophopblast invázió során nő a lumenük, az endothel eredetű plasminogen aktivátor inhibitor-1, és a trophoblast eredetű -2 fokozott exprimálódása révén csökken a fibrinolysis. Egyesek a FV(Leiden) mutációjának gyakoriságát is ezzel magyarázzák; az enyhén thrombogen állapotban a korábbi évszázadok születési halálozása nemritkán vérzés következménye volt, amelynek veszélye ezen genetikai eltérést hordozókban kisebb mérvű volt.

Mindezek fényében nem csoda, ha a mai szülészeti gyakorlatban a vénás thromboembolia (VTE) megelőzése áll az előtérben. Gyakorisága, az átlagos népességhez viszonyítva terhességben és gyermekágyban mintegy 2-4szeres, a post partum időszakban előfordulása azonban meghétszereződik, sőt veleszületett thrombosis hajlam egyidejű fennállásakor a terhességek 10-40 %-ában is gondot jelenthet. Nagy Britanniában 1952 óta vezető anyai halálok a VTE.

A diagnózis során a szokásosnál is jobban kell az anamnesisre és a klinikumra támaszkodni, hiszen a szokásos radiológiai eljárások (mellkas röntgen, CT, venographia, tüdő scintigramm) csak korlátozottan alkalmazhatóak. A színes doppler ultrahang (főként ismételt vizsgálata) jó segítséget adhat, csakúgy, mint a d-dimer meghatározás.

Amennyiben a VTE igazolódott vagy alapos gyanuja felmerült az azonnali 5000 E frakcionálatlan heparin iv adását, a beteg testsúlyához, illetve a thrombosis kiterjedt voltához illesztett dózisú kis molekulatömegű heparin kezelés kell, hogy kövesse a terhesség egész idejére. Nagyon fontos, hogy – észlelendő a heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) esetleges felléptét, mind a kezelés megkezdése előtt, mind a 4. és 5. napon történjék thrombocyta szám meghatározás. HIT-ra akkor kell gondolni, ha a thrombocyta szám a kiindulási érték felére vagy 100 G/L alá csökken. Ebben az esetben kizárólag, a terhességben is alkalmazható (a placenta barrieren át nem hatoló) danaparoiddal lehet folytatni a kezelést. A szülést, illetőleg a sebgyógyulást követően, kivédendő a kumarin kezdeti, a K vitamin függő tényezők (II, VII, IX, X és a rövidebb élettartamú PC, PS!) eltérő felezési idejéből eredő, thrombogen időszakát, 4-6 napig együtt kell a heparint és a kumarint adni. Ha két, egymást követő napon az INR értéke 2 felett van, a (kis molekulatömegű) heparin elhagyható és oralis antikoaguláns adandó tovább, legalább három, de inkább hat hónapig. Ez tehát azt jelenti, hogy a szoptatás nem ellenjavallja a kumarin származékok adását. A pontos időtartamot a rekanalizáció, az esetleges thrombophilia megléte vagy ellenjavallatok fellépte szabja meg.

Külön entitásként szokták megjelölni, a rendszerint bakteriális fertőzés következtében kialakuló ún. post partum ovarialis thrombosist, amely rendszerint a szülés után néhány nappal, hasi fájdalom képében jelentkezik. A diagnózis ultrahang, esetleg CT vagy MRI segítségével állítható fel, therapiája LMWH, majd oralis antikoagulálás. Jelentősége abban van, hogy nem szükséges, sőt fölösleges a laparotomia, illetve a későbbi thrombophilia szűrés feltétlenül indokolt, mivel rendszerint valamilyen örökletes zavar is kideríthető a háttérben.

Thrombophiliás nő terhessége. Önmagában, a véletlenszerűen vagy szűrés során kiderült enyhe (pl. FVIII emelkedés, heterozygota FV(Leiden) mutáció, prothrombin polymorphismus, stb.) laboratóriumi thrombophilia, laboratóriumi eltérés önmagában nem indokolja az alvadásgátló prophylaxis elkezdését. Ha azonban a terhes nő kórelőzményében thrombotikus történés, ismételt spontán vetélés vagy a thrombophilia súlyos formája (pl. homozygota FV(Leiden) mutáció, AT, PC, PS defektus) szerepel, indokolt, a terhesség idején és a post partum hat hetes időszakban az antikoagulálás. A tartós antikoagulálás céljára általában a kis molekulatömegű heparin az első választandó szer, bizonyos esetekben (pl. műbillentyűs terhesek) az első három hónap után és a szülés várható időpontja előtti két hét kivételével adható az oralis antikoaguláns.

Habituális abortus, magzati halálozás és thrombophilia. Mint előbb is utaltunk rá, haemostasis zavarok gyakorta mutathatók ki ismétlődő abortus, koraszülés hátterében is. Ötszáz, habitualis abortusban szenvedő nőn végzett felmérés 42,6 %-ukban csökkent fibrinolysist, 9,4 %-ukban csökkent FXII aktivitást, 7,4 %-ban antiphospholipid antitesteket mutatott ki. Emellett ismert egyéb thrombophilia tényezők (AT, PC, PS) szerepe is, valamint a vérlemezkék fokozott spontán aggregabilitása, az ún. ragadós thrombocyta szindróma szintén felelőssé tehető bizonyos esetekben a magzat elvesztéséért. Az abortusokon túlmenően a koraszülésekben is nagyobb gyakorisággal igazolható valamilyen – többnyire kombinált – anyai thrombophilia. Mindezen megfigyelések alapján indokolt ezen esetekben – annak ellenére, hogy az anyának még nem volt thrombosisa, újabb gyermek vállalása esetén a gyógyszeres antikoaguláns vagy (ragadós thrombocyta szindróma esetén) antithrombocyta megelőzés.

Szülés antikoagulálás alatt. Tartósan antikoagulált betegben, akiben a prophylaxis felfüggesztése nem lehetséges, a tervezett fogantatás előtt célszerű a LMWH-ra történő átállítás. Ha a terhesség „váratlanul”, oralis antikoaguláns szedése alatt következik be, haladéktalanul át kell térni LMWH-ra. Tekintve, hogy a jelenlegi terhességi tesztekkel ez nagyon hamar, néhány nappal a fogamzást követően már kimutatható, a kumarin nem jelenti a terhesség megszakításának abszolút indikációját. Azonban az anyát és az apát, az esetleges kockázatoktól, azok bekövetkeztének valószínűségéről feltétlenül fel kell világosítani. Ezért a nőgyógyász, illetve a beteget ellenőrző haemostaseologus, háziorvos közös felelőssége, hogy a nő tisztában legyen a kumarinnak embryopathiát okozó mellékhatásával is. Akár prophylactikus, akár therapiás célból kerül sor az alvadásgátló kezelésre, a szülés várható időpontja előtt 10-12 órával célszerű adni az utolsó LMWH injekciót, majd a szülést követően 4-6 órával, fél dózissal lehet újrakezdeni. A szülés után 12 órával, ismét teljes dózis, majd másnaptól 12 óránként adandó a teljes dózis, néhány napon belül a kumarinra való átállást megkezdve. A spinális, epiduralis anaesthesia nem-frakcionált heparin prophylaxis esetén az APTI normalizálódását követően, LMWH esetén a fenti időpontban (tehát az injekció adását követően 10-12 órával) végezhető.

Thrombotikus microangiopathiák és szülészet. Három nagy klinikai kórkép sorolható ide: a haemolytikus uraemiás szindróma (HUS), a thrombotikus thrombocytopeniás purpura (TTP) és a toxaemia (prae-ecclampsia), illetve annak legsúlyosabb formája, a HELLP (haemolysis emelkedett máj enzymekkel és thrombocytopeniával) szindróma, amelyben grand mal típsusú görcsök (ecclampsia) is megjelenik. Az első kettő lényegében nem különbözik a nem terhesek megbetegedésétől. A toxaemia lényege, hogy rendszerint a 3. trimesterben a lepényi artériákban a fibrin lerakódás nagy mértéke következtében lokális keringészavar, majd következményes magzati károsodás lép fel. Pontos elindítóját nem ismerjük, valószínű, hogy genetikai tényezők (pl. a thrombomodulin gén polymorphismusa), megelőzően magasabb lipid/főleg triglycerid/ értékek, hyperinsulinismus, esetleg vírus fertőzés, a cytokinek (pl. interferon gamma, interleukin-6) felszaporodása játszhatnak a kiserekben fokozódó haemolysis révén, „trigger” szerepet. Egyfajta, „akut atherosclerosis” alakul ki, a thrombin képződés beindul, csökken az endogen antikoagulánsok szintje, a hyperkoagulabilis állapothoz vasoconstrictio társul, ami – elsősorban a kiserekben (placenta, vese, máj) endothel károsodást hoz létre.

A TTP/HUS diagnózisában a vérkenetben észlelt fragmentocyták, a magas LDH, a haemolysis egyéb jelei, a tudatzavar (TTP), illetve fokozódó veseelégtelenség (HUS), thrombocytopenia, a rendszerint normális prothrombin és aktivált thromboplastin idő játszik – a klinikum mellett – szerepet.

HELLP-re főfájás, hányinger, hányás, fájdalmak, proteinuria, hypertensio, oedemakészség esetén gondoljunk. A laboratórium a fragmentocyták, thrombocytopenia, LDH, májenzym növekedés kimutatásával igazolja gyanúnkat. A thrombocytopenia súlyossága alapján a fokozatát szokta elkülöníteni a thrombocyta szám alapján. 1/. 50 G/L alatt, 2/. 50-100 G/L, 3/ 100-150 G/L.

A kezelés a HUS/TTP-ben és a prae-ecclampsiában jelentősen eltér: míg az előzőekben az apheresisnek, a friss fagyasztott plasma adásának van kedvező hatása és a szülés megindítása többnyire nem befolyásolja a kimenetelt, az utóbbiban a szülés azonnali megindítása csökkenti az anyai mortalitást és ezért indikálásában nem szabad habozni (fontos a görcsök megelőzése, magnézium szulfáttal). Enyhe vagy kezdeti formáinak kezelésében, a megelőzésben a vérnyomás kontrolljának (hydralazin, beta blockoló), a thrombocyta gátlóknak, a kis molekulatömegű heparinnak, esetleg a – természetes, telítetlen zsírsavak (pl. halolaj) bevitelének van vagy lehet bizonyos mértékben szerepe.

Thrombophilia és gyermekágy. Általánosan elfogadott vélemény, hogy a thrombosis kockázata gyermekágyban meghaladja a terhességben észleltét, emiatt a terhesség alatt megkezdett prophylaxist a szülést követően legalább hathétig kell folytatni, kezdetben LMWH-nal, majd oralis antikoagulánssal. Természetesen, ha egyéb ok indokolttá teszi, a prophylaxis tovább is folytatandó, úgy, mint bárki másban.

Thrombophilia szűrés nőkben. A teljes női népességet thrombophilia irányában szűrni fölösleges és meghaladja valószínűleg a leggazdagabb országok lehetőségeit is. Kiket indokolt és kell(ene) tehát szűrni ezirányban? Azokat, akiknél családi és/vagy saját thrombotikus anamnesisük, valamint szülészeti előzményeik (habitualis abortus, korai vagy ismételt prae-ecclampsia, placenta leválás, retardált magzat) vannak. Mikor történjen a szűrés? Lehetőleg a pubertas táján, az első fogamzásgátló felírása vagy (az ismételt) terhesség előtt! Ez csak a szülész-nőgyógyász és a haemostaseológus, valamint az igazi értelemben vett családorvos szoros együttműködésével érhető el. A szűrésnek – a haemostasis tesztek mellett – célszerű a lipoprotein(a), a homocystein szintjének, az anticardiolipin, beta-2-glycoprotein antitestek meglétének a vizsgálatára is kiterjednie.

2.2. Thromboembolia és fogamzásgátlás

Az oralis fogamzásgátlók elterjedése az 1960-as években kezdődött, napjainkban több, mint 100 millió nő használja azokat. Az első pulmonalis emboliát, amely az akkori, 100 ug oestrogent tartalmazó készítményhez köthető, 1961-ben észlelték, majd rá egy évre ischaemiás stroke-ról számoltak be, amit ugyancsak egy esztendő múlva követett az első szívinfarktus.

A fogamzásgátló készítmények többsége ma kombinált, vagyis mind oestrogen, mind progestogen komponenst, a ciklus egész ideje alatt azonos (monofázisos) vagy változó (bi-, trifázisos) mennyiségben tartalmaz. Emellett tisztán progestogen tartalmúak is forgalomban vannak. A szájon át történő beviteli módon kívül parenteralis depot, intravaginalis, intrauterin, subcutan, transdermalis úton bejuttatható formák is elérhetők. Az oestrogen (ethinlyoestradiol) összetevő mennyisége a kezdeti 150 ug-ról az eltelt évtizedekben fokozatosan csökkent, a legújabb készítmények csupán 30, vagy még kevesebb 15-20 ug-ot tartalmaznak. Ez utóbbiak használatakor viszont már számolni kell az áttöréses vérzéssel. A progestogen tartalom inkább kémiai szerkezetében, mint mennyiségében ment át jelentős változáson, a korai norethindron származékok helyett ma, a harmadik generációs készítményekben a második nemzedéket képviselő gonanok továbbfejlesztett változatai (desogestrol és gestoden) találhatók. Ezek mellett az antiandrogen, ill. ovulációgátló cyproteronacetat és a részben antimineralocorticoid hatású drospirenon is alkalmazásra kerül, az oestrogen komponens mellett egyes fogamzásgátlókban.

Az oralis contraceptivumok okozta kb. háromszoros VTE kockázatnövekedést angol háziorvosok felmérése igazolta először, amely észlelést olykor ennél többszörös mértékben is megerősítették a további vizsgálatok. Emellett bebizonyosodott, hogy a kockázatnövekedés addig tart, míg valaki szedi a gyógyszert és a legnagyobb az első évben. Igaz az is, hogy az abszolút kockázat alacsony (2-3/10 000 nő/év), azonban így is jelentős, tekintve, hogy egyébként igen alacsony kockázatú, fiatal, egészséges, nagy tömegről van szó, a szövődmény viszont vagy súlyos vagy akár végzetes is lehet.

A legutóbbi felmérés során az 50 ug-t tartalmú készítményekhez képest a csak 40 ug ethinylostradiolt tartalmazóak felére csökkentették a thrombosis kockázatát, a további csökkentés azonban már a hatás, a ciklus rovására mehet, mint feljebb utaltunk rá. A progesteron módosítását illetően az eredmények ellentétesek voltak a várakozással, a harmadik generációs gestodén és desogestrol, klönösen a szedés első időszakában, thrombogenebbnek bizonyult, mint a második nemzedékhez tartozó levonorgestrolt tartalmazó készítmények. Hasonló, kedvezőtlen adatok láttak napvilágot a cyproteronacetattal és, bár kisebb mértékben a drospirenonnal kapcsolatban is. Természetesen, mint már korábban is hangsúlyoztuk, éppen a VTE multicausalis voltából következően, a fogamzásgátlók ritkán váltanak ki önmagukban thrombosist, a betegség megjelenéséhez rendszerint valamilyen egyéb, thrombophiliás tényező megléte is szükséges, így pl. heterozygota FV(Leiden) mutáció egyidejű fennállta 20-30x-osra, a prothrombin polymorphismusé 16x-orosra növeli a kockázatot. Hasonlóan hatnak a szerzett thrombophilia tényezők is, pl. az obesitas (30 kg/m2 testtömeg index felett) 10x-eres kockázatnövekedéssel jár.

A szájon át adott fogamzásgátlók az artériás thrombosisok előfordulását is gyakoribbá teszik, így a szívinfarktus esetében 5x-örös, a stroke szempontjából 3x kockázatot jelentenek, mint az Egészségügyi Világszervezet közelmúltbeli felméréseiből kitűnik. A peripheriás artériás megbetegedés ugyancsak mintegy 4x gyakrabban fordul elő. Sajnos, az újabb gyógyszerek itt sem váltották be a reményeket, annak ellenére, hogy pl. a harmadik generációs progestogenek a serum lipidek összetételét kedvezően módosították. Az artériás megbetegedések terén is igen jelentős azonban az egyéb szerzett tényezők egyidejű megléte, pl. a dohányzásé, az elhízásé, a diabetesé, a hypercholesterinaemiáé és a magas vérnyomásé. Kevésbé tűnik meghatározónak a veleszületett thrombophilia, pl. FV(Leiden) mutáció, prothrombin polymorphismus, stb.

Thromboembolia és hormon substitutio

A hormon pótló kezelés az 1970-es évek közepétől vált egyre elterjedtebbé és jelenleg a fejlett országokban a menopausa utáni nők mintegy harmada részesül benne. Ezért igen jelentős, hogy minden mellékhatással, köztük a thrombotikus alapon létrejövőkkel (artériás, vénás thrombosis, szívinfarktus, stroke) tisztában legyünk. Míg az oralis contraceptivumok esetében korán elfogadottá vált az aetiologiai szerep, a lényegesen kisebb hormontartalmak miatt a hormonpótló kezeléseknél ezt csak később lehetett igazolni. Igaz viszont, hogy míg az oralis antikoncipienseket a fiatal, többnyire egészséges populáció számára írják fel, a hormonpótlás három fő indikációja (osteoporosis, menopausa okozta szubjektív panaszok, a cardiovascularis betegségek csökkentése) is jelzi, hogy idősebbek, „betegek” részesülnek benne. Tekintve, hogy progestogenek nélkül az oestrogenek fokozzák az endometrium rákos elfajulását, a készítmények hysterectomizált betegek kivételével általában mindkét összetevőt tartalmazzák. Az oestrogen összetevő többnyire konjugált vagy minkronizált oestrogen, a progestogen medroxy-progesteron acetát. Igazoltnak tekinthető, hogy használatuk csökkenti a menopausa okozta panaszokat, így pl. a hőhullámokat, azonban az esetek felében ezt placeboval is el lehet érni. Ugyancsak kedvezőek az oesteoporosis lassítása, a csontsűrűség tekintetében, bár a törések gyakoriságát illetően az adatok már nem egyértelműen meggyőzőek, mert, míg a közelmúltban befejeződött Women’s Health Initiative (WHI) több, mint 16 000 beteg öt éves követése során egyharmados csökkenést talált, a Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) 2000 nőn, 8 évig folytatott vizsgálata nem tudott kedvező változásról beszámolni. Mindezek alapján fő indikációs területnek a cardiovascularis betegségek csökkentése maradt, azonban a kezdeti, igen sikeres eredmények újraértékelésekor a betegcsoportok kiválasztása kívánnivalókat hagyott maga után, ezért randomizált, placebo ellenőrzött tanulmányok elvégzése elodázhatatlanná vált. Az első, ezen feltételeknek megfelelő 1996-os viszgálat és a következő tanulmányok a VTE 2-4x növekedését találták, függetlenül a bevitel módjától, a készítmény összetevőitől, elsősorban a kezelés megkezdése utáni első hónapokban. Ez azt jelenti, hogy mindenben az oralis fogamzásgátlókban részesülteken nyert adatokhoz hasonlóakat kaptak. A magyarázat is ugyanaz, a thrombosis egyéb tényezőinek megléte, így pl. egyidejű FV(Leiden) mutáció 15x-örös kockázatot jelentett. Ami az artériás oldal történéseit illeti, a kedvező hatás itt sem volt igazolható a későbbi, placebo-kontrollált (HERS, WHI) tanulmányokkal, sőt a csak oestradiolt alkalmazó ún. ESPRIT (Estrogen int he Prevention of Reinfarction Trial) vizsgálat, sem talált kedvező hatást. Érdekes és a vénás oldalhoz viszonyítva egyértelműbb összefüggés volt a genetikai thrombophilia, pl. FV(Leiden), FII polymorphismus mutáció és a hormon substitutio között az artériás betegségek (AMI, stroke) kialakulási gyakoriságát illetően. Ellenkező előjelű összefüggés is felhívta a genetikai tényezők fontosságára a figyelmet, a XIII-as faktor gén egyfajta polymorphismusával rendelkezőkben a hormonpótlás csökkentette a kockázatot.

3. Vérzékenység, vérzés a szülészetben

3.1. Általános nem nemi specifikus okok

3.1.1. Örökletes vérzékenységben szenvedők terhessége

A von Willebrand betegség viszonylag gyakori, a népesség 1-3 %-át érinti, zömében (1-es és 2-es típus) autonom domináns öröklésmenetet követ. Az 1. típus képviseli az esetek 70-80 -át, a maradékon a másik kettő osztozik. A 2-es típust emellett további altípusokra is osztják (2. táblázat).

2. táblázat. A Willebrand betegség egyes típusai és kezelésük a szülészetben

Típus

vWFAg

vWFCof

VIIIC

vWF-szerk.

Thr. Szám

Therapia (vWFAg < 50 U/L)

Szülés előtt

p. vias nat. szüléskor

Sectio caesarea

Szülés után

1

¯

¯

¯

Normál

¯

Faktor, 2-3 nap

DDAVP és/vagy faktor

DDAVP és faktor

DDAVP és/vagy faktor, 3-4 nap

2A 2B

¯ ¯

¯¯ ↑

¯ ¯

Kóros Normál

¯ ¯¯¯

Faktor, 2-3 nap Faktor, 2-3 nap

DDAVP és/vagy faktor Faktor

DDAVP és/vagy faktor Faktor, 7 nap

DDAVP és/vagy faktor, 3-4 nap faktor, 3-4 nap

3

¯¯¯

¯¯¯

¯¯

Normál

¯

Faktor, 2-3 nap

faktor

Faktor, 7 nap

Faktor, 3-4 nap

Klinikailag jellemzők a nyálkahártya vérzések (metrorrhagia, menorrhagia, orrvérzések), illetve az ún. újravérzés, vagyis pl. foghúzást követően, a már megszűnt vérzés órák múlva nagy hevességgel indulhat újra. A klinikai gyanú laboratóriumi igazolása a csökkent von Willebrand faktor antigen/aktivitáson, FVIIIC szinten, a ristocetinre adott aggregációs válaszon (vWFCof), a megnyúlt vérzés és aktivált partialis thromboplastin időn, a Willebrand molekula elektrophoresisén, illetve újabban genetikai analízisen alapszik. Már maga Willebrand megfigyelte, hogy a később róla elnevezett betegségben szenvedő nők a terhesség alatt nem vagy alig, míg a szülést követően jelentősen véreznek. A legjobb laboratóriumi előjelző a a terhesség, illetve szülés során várható vérzékenység/vérzés tekintetében a vWFCof. Az egyes altípusok azonban nem egyformán viselkednek:

Az 1. típusban mind a FVIIIC, mind a vWF emelkedik, különösen a második trimestertől és a szülés idején a kiindulási érték többszörösét is elérheti. A szülés után a szintjük gyorsan csökken. Ebből következik, hogy a terhesség ideje és a szülés alatt általában vérzés nem várható, lehetőségével a varratszedéskor, esetleg a szülés után egy-két héttel kell számolni. Ugyanez érvényes az abortusra is, a vérzés a beavatkozás után esedékes és ha nem gondolunk rá, fölösleges, drasztikus megoldásra (hysterectomia) kerülhet sor. A vérzéscsillapításhoz kb. 0,5 U/L faktorszint szükséges.

A 2A típusban kóros a molekula szerkezete (a nagy és közepes molekulatömegű alkotói hiányzanak). A vWF szint növekszik terhesség alatt, de a hiányzó multimerek nem, így a magasabb szintek sem nyújtanak olyan védelmet, mint az 1. típusban.

A 2B típusra a ristocetinre adott fokozott válasz, a thrombocyta membrán GPIb-vel való megnövekedett affinitás miatt. A következmény in vivo thrombosis lehet és a kifejezett thrombocytopenia a jellemző, ami a terhesség alatt bekövetkező vWF szint növekedés miatt tovább romlik.

A 3-as típusban mindegyik jellemző alacsony, a vWF a thromboctyákból is hiányzik, a terhesség alatt sem nő a vWF szintje, így a vérzékenység végig megmarad.

A therapiás meggondolások, amelyeket a 2. táblázatban foglaltunk össze, a fentiekből következnek. „Faktor” alatt Magyarországon a Regionális Vérellátók, a Willebrand betegeknek biztosított Haemate P (FVIIIC és vWF tartalmú) készítményt értjük, „DDAVP”, (dearginin-deamin-vazopresszin) Octostim infúzió, mely a gyógyszertárakon keresztül szerezhető be). A DDAVP (desmopresszin) a raktárakban levő vWF és FVIIIC mobilizálásával mintegy hat órán át biztosít, enyhe esetekre elegendő haemostasist, emiatt fontos, hogy a várható beavatkozás (vérzés) előtt közvetlenül kerüljön alkalmazásra. Az esetleg korán reggel megadott infúzió után, dél körül végzett beavatkozásnál már szinte hatástalan, sőt, a fibrinolysisre gyakorolt, másodlagos hatása révén esetleg káros is! Alaptalan viszont a félelem, hogy uterus kontrakciókat okozna, mivel specifikus a V2 receptorokra és a simaizom (V1) receptorokra nem hat. Ismételt alkalmazása során hyponatraemia léphet fel, emiatt a serum nátrium szint ellenőrzendő, a parenteralis hypotoniás és az oralis folyadékbevitel pedig korlátozandó.

A terhesség alatt végzett prenatalis diagnosztikai eljárások általában az első trimeszterben zajlanak, a fentiekben vázolt, terhességgel bekövetkező faktorszint emelkedés többnyire már elegendő, tehát nem tesz szükségessé prophylaxist, ha azonban mégis, illetve a Willebrand betegség típusa indokolja, faktorpótlás a választandó, a DDAVP helyett.

Alvadási faktorhiányok (haemophilia A, B és C) és egyéb faktorok

Mivel a VIII-as és a IX-es faktor nemhez kötötten öröklődik, a nők mint hordozók általában nem véreznek. Kb. 10 %-uk azonban extrém lyonizáció (az egyik X kromszóma pár random inaktivációja) következtében alacsony faktor szinttel rendelkezhet és így enyhe haemophiliásként viselkedik.

A FVIII szintjének a terhesség alatti növekedése azonban ezen betegekben is bekövetkezik, vérzéses komplikáció a szülésnél rendszerint nincsen. Megelőző faktorpótlásra lehet azonban szükség az első trimesterben végzett invazív diagnosztika (amniocentesis) előkészítésére. Így, gyanú esetén, a beavatkozás előtt a FVIIIC szint meghatározása indokolt.

„A” haemophilia hordozókban, akkor indokolt a DDAVP (0,3 ug/tskg, kis infúzióban) vagy FVIIIC koncentratum beavatkozásnál, szülésnél és az azt követő 3-4 napban, ha a FVIIIC 50 u/mL alatt marad.

„B” haemophilia hordozókban – szemben a Willebrand betegekkel és az „A” haemophilia carrierekkel – terhesség során nem emelkedik a FIX szintje. Célszerű ezért, ezen betegekben trimesterenként legalább egyszer a FIX meghatározás, hogy sürgősségi beavatkozás vagy esemény bekövetkeztekor, tájékozottak legyünk az aktuális szintről, és ha a faktorszint 50 U/mL alatt van, megtehessük a pótlást (FIX koncentratum). A faktor felezési ideje miatt napi 3x adandó, a szülés (beavatkozás) során, ill. azt követően 3-4 napig.

„C” haemophilia (FXI hiány) igen ritka betegség, leszámítva az Ashkenazi zsidókat, ahol előfordulása a 8 %-ot is eléri. Öröklésmenete autosom, elsősorban a homozygotákban kell vérzéssel számolni, amely ritkán jelentkezik spontán, inkább valamilyen provokáló, a haemostasist megterhelő esemény (pl. menstruáció, műtét, stb.) váltja ki, azonban a FXI szint és a vérzékenység között nincs egyértelmű összefüggés, még ugyanazon beteg is másként viselkedhet pl. különböző szülések alkalmával. A FXI szintjének terhesség alatti változásáról az eddigi adatok ellentmondóak – növekedést és csökkenést egyaránt észleltek. Megelőzésre, kezelésre friss fagyasztott plasmát, esetleg FXI koncentrátumot alkalmazhatunk (az utóbbi esetén ügyelve arra, hogy a bevitt adag ne haladja meg a 30 u/tskg-t, mivel afölött thrombotikus szövődmény lehetséges .

Egyéb, ritka faktorhiányok (FVII, FV, FX, FXIII) közül a vérzéses komplikációk esetén friss fagyasztott plasma, illetve a rekombinált FVIIa áll rendelkezésre. Hypo- és dysfibrinogenaemiában, valamint FXIII-hiányban nem ritka a habituális vetélés. Ezen betegekben a faktorpótlás sikeres terhességet tehet lehetővé, mint arról magunk is beszámoltunk.

Thrombocytopathiákban is számolni kell vérzékenységgel, így pl. Glanzmann thrombasthenia, release zavarok, stb. A megelőzés, kezelés thrombocyta szuszpenzió, illetve DDAVP adása. Magunk, Hermansky-Pudlak szindrómás nőbetegünk két szüléséről számoltunk be, azonos előkészítés mellett változó hevességű vérzéssel.

A nők örökletes vérzékenységeinek komplex ellátásához a genetikai tanácsadásnak, illetve számításba véve a transzfúziók, plasma készítmények adásának szükségességét, a megelőző hepatitis vakcinálásoknak is bele kell tartoznia.

3.1.2. Szerzett vérzékenységek

Az egyes alapbetegségekhez társuló koagulopathiák (pl. májbetegség okozta K vitamin függő faktor hiány) általában nem különbözik, a nem terhesek, illetve a férfiak ellátásától, pl. friss fagyasztott plasma, esetleg rFVIIa adandó vérzés vagy vérzésveszély esetén. Az antikoaguláns kezelés alatti terhességet, szülést fentebb tárgyaltuk.

A thrombocytopenia diagnózisához mindig célszerű a minőségi vérképet is megfesteni, ill. citráttal is alvadásgátolni, mivel a korszerű automaták által használt alvadásgátlók (EDTA) hatására in vitro összecsapzódás léphet fel, az ún. pseudothrombocytopenia diagnózisához vezetve. Az ún. gestatiós thrombocytopeniát a következő részben érintjük. A thrombocyta szám csökkenése hátterében állhat fokozott pusztulás, csökkent képzés vagy sequestratio. A fokozott pusztulás áll az auto-immunthrombocytopenia (ITP) hátterében. Előfordulása 1000 élveszülésre számítva 1-2. Mint általában az immun eredetű betegségek, nőkben gyakoribb, mint a férfiakban, csúcsa a 2-3. évtizedre esik. Fontos az anamnesis, hiszen általában krónikus állapotról van szó, olykor a beteg régebbi adatai között is „felfedezhetünk” alacsonyabb thrombocyta számot, amely addig esetleg észrevétlen maradt. Alacsonyabb thrombocyta szám észlelésekor a vérnyomás, a májfunkció szoros követése indokolt, az esetleges HELLP kizárására, illetve HIV és egyéb virus antitestek irányában szűrés.

Terhesség alatti ITP kezelésénél több szempontot is figyelembe kell venni, így a steroidnak a magzatra gyakorolt esetleges hatásait, a thrombocytopeniának az újszülöttben történő megjelenését, a splenectomia technikai nehézségeit, a nagy dózisú immunglobulin kezelésnek hamarabbi indikálását. Ha a thrombocyta szám 10 G/L alá vagy a második trimestertől kezdődően 30 G/L alá csökken, a beteget kezelni kell. A választandó készítmény a glucocorticoid (Prednisolon), napi 1 mg/tskg adagban. Nem teratogen, de terhességi diabetes, hypokaliaemia, psychiatriai szövődmények esetleges megjelenésére gondolni kell, illetve a thrombocyta szám hetenkénti meghatározásával – szerencsés esetben – az adag (óvatosan, lassan!) csökkenthető. Abban az esetben, ha nem eredményes, nagy dózisú intravénás immunglobulin (HIVIG) adása jöhet szóba, ha kell, havonta ismételve. Magunk a közelmúltban egy 18 éves primipara esetében kényszerültünk erre, a mivel az eseménytelen szülést követően újra jelentkezett súlyos (10 G/L alatti) thrombocytopenia, a 4. héten splenectomiát végeztettünk, ugyancsak HIVIG (1 g/tskg, két egymást követő napon) védelemben, aminek eredményeképpen elkerülhető volt az ablactatio is. A splenectomia után a thrombocytaszám 100 G/L felett maradt.

Anyai ITP és magzati thrombocyta szám. Mivel az autoantitestek IgG típusúak könnyen átjutnak a placenta gáton, az anyai ITP súlyossága azonban nem korrelál a magzatban kialakuló thrombocyta szám csökkenés mértékével, sajnos azonban ez fordítva is igaz, vagyis, lehet, hogy kezelésünk eredményesen növeli az anyában a thrombocyta számot, ám ez a magzatban nem következik be. A vérvétel (amniocentesis) technikája, szövődményei miatt nehéz a magzati thrombocyta szám pontos követése.

Thrombocytopathia szerzett formái általában valamilyen nem steroid gyulladásgátló, aszpirin szedése miatt jön létre. Sürgős esetben DDAVP, thrombocyta készítmény adandó, ha várhatunk néhány napot, akkor a hatás rendszerint lecseng (7-10 nap). Fontos, hogy ne csak tiltsuk a beteget, hanem adjuk meg számára a vérlemezke gátlást nem okozó láz- és fájdalomcsillapítók (pl. Algopyrin, Contramal, Rubophen) listáját is.

3.2. Vérzékenység nemi specifikus okokból

Az egyes alvadási tényezők terhesség során – mint fentebb részleteztük – általában emelkednek. Nem egyértelmű, mivel mind növekedést, mind csökkenést leírtak a FXI esetében, így, a terhesség alatti fokozott vérzékenység ez esetben „nemi okból” következik be, ismételt, elkülönített tárgyalása azonban fölösleges( ).

1988 óta ismert az enyhe (75-150 G/L), terhességi thrombocytopenia is, amit rendszerint ellensúlyoz a fokozott thrombocyta aktivitás és általában a post partum 6. hétre normalizálódnak. A háttérben valószínűleg nem immunmechanizmus áll, diagnosztikája kizárásos alapon történik. Epiduralis anaesthesia 70 G/L thrombocyta szám felett megengedhető (jó egyéb haemostasis paraméterek mellett), thrombocyta pótlás, hacsak nincs vérzés, nem indokolt.

Az alloimmun thrombocytopenia során az anyában többnyire enyhe a thrombocyta szám csökkenés, a magzatban viszont súlyos. Kialakulásában az anyai keringésébe bejutott magzati thrombocytákon levő apai antigenekre adott anyai antitest válasznak van szerepe. Leggyakoribb a vérlemezkék glycoprotein IIIa receptorát kódoló gén polymoprphismusa miatt kialakuló P1A antigén elleni antitest, amely ezen antigenre negatív anyákban lép fel. Felismerésre többnyire a szülés után, a súlyos magzati thrombocytopeniát, esetleg annak következményeit (pl. koponyaűri vérzés) észlelve, kerül sor. Már az első terhesség során is jelentkezhet, viszont nem minden terhességben következik be. Alapos gyanú esetén, (anyai thrombocyta transzfúzió védelmében végzett köldökzsinór mintából megerősítve) nagy dózisú immunglobulin napi 60 mg prednisolon kiegészítéssel növelheti a thrombocyta számot.

Post partum gátlótest haemophilia.

Fellépte egészséges, fiatal nőkben, a szülést követően egy éven belül, leggyakrabban a 3. hónap körül várható. Jellemző rá, a súlyos, szokatlan helyeken fellépő nagy vérzés, a megnyúlt, normál plasma hozzáadása után sem normalizálódó APTI. A FVIIIC meghatározása során igen alacsony, akár 1 % alatti, a gátlótest titerben pedig rendszerint magas (10 Bethesda egység feletti) értékeket találunk. A vérzés csillapításában a rekombinált VII-es faktornak (rFVIIa; Novoseven), nagy dózisú FVIIIC-nek, a FVIII_as faktor megkerülő készítményeknek (pl. FEIBA, APCC), porcin FVIIIC-nak van szerepe. A gátlótest eltávolítását immunadsorptioval lehet megkísérelni, a termelődés visszaszorítását pedig steroid, cyclophosphamid, HIVIG, cyclosporin adásával.

IRODALOM

A részletes irodalomjegyzéket a szerző, igényre, rendelkezésre bocsátja.

Néhány, nagyobb, összefoglaló, ajánlott munka:

Boda Z, Udvardy M, Rák K (szerk.): Klinikai hemosztazeológia. 2. kiadás, Springer, Budapest, 2000.

Ginsberg JS, Bates SM. Management of venous thromboembolism during pregnancy. „State of the Art” . J. Thromb. Haemost. 1, 1435-1442, 2003.

Kitchens CS, Alving BA, Kessler CM (szerk.): Consultative hemostasis and thrombosis. Saunders Co, Philadelphia, 2002.

3. Magyar Konszenzus Nyilatkozat (2003, in press). Kiadja a Magyar Thrombosis és Haemostasis Társaság (szerk.: Blaskó Gy, Dávid M, István L, Kiss RG, Pfliegler Gy)

Pfliegler Gy.: Vénás thromboembolia. B+V, Budapest, 2002.

Rosendaal, FR, Van Hylckama, AV, Tanis, BC, et al.: Estrogens, progestogens and thrombosis. „State of the Art” . J. Thromb. Haemost. 1, 1371-1380, 2003.